Monitoring oraz badania kontrolne pacjentów z rakiem jelita grubego - wskazówki praktyczne
Przygotowane przez Amerykańskie Towarzystwo Chirurgów Jelita Grubego

Przygotowanie i opracowanie z wersji angielskojęzycznej - prof. dr hab. med. Michał Drews, dr Waldemar Szabłoński


Amerykańskie Towarzystwo Chirurgów Jelita Grubego, propagując rozwój nauki, prewencję i właściwe leczenie chorób okrężnicy, odbytnicy i odbytu, zajmuje się zapewnianiem pacjentom cierpiących z powodu tych schorzeń opieki wysokiej jakości. Komisja ds. Standardów składa się z członków Towarzystwa, którzy zostali wybrani ze względu na posiadaną specjalistyczną wiedzę i wykazaną biegłość w dziedzinie chirurgii okrężnicy i odbytnicy. Komisja ta została stworzona w celu nadzorowania międzynarodowych wysiłków na rzecz definiowania jakości standardów opieki w chorobach okrężnicy, odbytnicy i odbytu. Działaniom tym towarzyszy rozwój Standardów w Praktyce Klinicznej opartych na dostępnych dowodach. Wytyczne te należy traktować jako zalecane, a nie jako bezwzględnie wskazane. Ich celem nie jest dyktowanie określonych rodzajów leczenia, a raczej dostarczanie informacji, na podstawie których mogą być podejmowane decyzje dotyczące terapii. Wytyczne te przeznaczone są dla wszystkich praktykujących lekarzy, pracowników służby zdrowia oraz pacjentów, którzy poszukują informacji dotyczących postępowania w stanach, których dotyczą zawarte w wytycznych zagadnienia. Należy nadmienić, iż wytycznych, o których mowa nie należy uznawać za wyczerpujące wszelkie możliwości terapii. Ostateczna decyzja dotycząca stosowności zastosowania którejkolwiek z procedur powinna być podjęta przez lekarza po szczegółowym przeanalizowaniu wszystkich za i przeciw w odniesieniu do konkretnego pacjenta.

WSTĘP DO WYTYCZNYCH W PRAKTYCE KLINICZNEJ

Każdego roku , w USA diagnozowanych jest około 148 000 nowych przypadków zachorowań na raka jelita grubego. Spośród tej liczby około 75% to pacjenci, którym podczas pierwszego zabiegu całkowicie usunięto ognisko pierwotne. W związku z powyższym, około 110 000 przypadków rocznie to osoby, które kwalifikują się do pooperacyjnych badań kontrolnych. Ciągle kontrowersyjne pozostaje pytanie o typy testów, które należy włączyć, ich rozkład w czasie, oraz czy w ogóle rozważać badania kontrolne w skriningu po leczeniu raka jelita grubego.

Do potencjalnych korzyści płynących z badań kontrolnych po leczeniu raka jelita grubego należą: wzrost przeżywalności, nadzór nad wynikami leczenia, identyfikacja innych możliwych do leczenia chorób jelita grubego wykrytych podczas badań kontrolnych, oraz większe wsparcie psychologiczne. Istotne wydaje się wyważenie korzyści płynących z takiego postępowania z potencjalnymi negatywnymi, zarówno fizycznymi jaki i psychologicznymi, konsekwencjami badań kontrolnych

Przedstawiana praca bada dostępną literaturę i dostarcza popartych dowodami wskazań do badań kontrolnych w raku jelita grubego dla zajmujących się tą tematyką lekarzy. W celu zgromadzenia literatury posłużono się wyszukiwarką Medline (w latach: 1966 do maja 2002; parametry: człowiek, język angielski; wyszukiwane terminy: rak okrężnicy, rak odbytnicy, lub nowotwór jelita grubego oraz nadzór lub badania kontrolne). Wynik wyszukiwania to 2 599 artykułów. Tytuły tych artykułów sprawdzone pod względem związku z opracowywanym tematem. Prospektywne, losowe kontrolowane badania, meta-analizy i retrospektywne oceny losowo kontrolowanych badań zawarte w zgromadzonych artykułach były preferowane przy tworzeniu wytycznych.

Rekomendacja: Badania kontrolne u pacjentów z całkowicie usuniętym rakiem jelita grubego są uzasadnione (Poziom ufności = 1, Stopień B)

Analizowano pięć jedno-ośrodkowych prospektywnych, losowych triali klinicznych dotyczących badań kontrolnych u pacjentów z rakiem jelita grubego (Tabela 1).2-6 Wszystkie te badania porównywały agresywne badania kontrolne z mniej intensywnymi strategiami; w jednym przypadku grupę poddaną intensywnym działaniom porównano populacją gdzie badania kontrolne były znikome.2 Dwa z wyżej wspomnianych badań badały rolę znaczenie dodania większej ilości jednostkowych testów przy zachowaniu kalendarza badań kontrolnych.4,5 W przypadku dwóch badań wykonywano te same testy ale w różnych przedziałach czasowych.3,6 W jednym badaniu zróżnicowano zarówno kalendarz badań kontrolnych jak i przeprowadzane podczas nich testy.2 Wszystkie triale pokazywały przeżywalność jako główny miernik wyników. Badania, w których zastosowano dodatkowe kontrole nie wykazały zwiększonej przeżywalności w grupie z większą ilością testów.4,5 Jedno z dwóch badań sprawdzających rozłożenie czasowe wykazało korzystny wpływ na przeżywalność wynikający ze zwiększonej częstotliwości badań kontrolnych.6 Piąty trial rozważający zarówno dodatkowe kontrole jaki i ich wzmożoną częstotliwość nie wykazał zwiększenia przeżywalności płynącej z intensywnych badań kontrolnych.2 Zdecydowana większość tych badań zdaje się nie wykazywać korzyści związanych z nasileniem intensywnych badań kontrolnych. Jednak w każdym z tych badań istnieje wiele problemów dotyczących siły oraz rozmiaru statystycznego próby.

Wykonano cztery meta-analizy, które ukierunkowane były na wykazanie zależności pomiędzy intensywnością badań kontrolnych a przeżywalnością po resekcji raka jelita grubego (Tabela 2).7-10 Metoda ta pozwala na zlekceważenie obaw zawartych w poszczególnych trialach i dotyczących rozmiaru i siły statystycznej próby. Jednocześnie budzi ona obawy związane z łączeniem zróżnicowanych programów badań kontrolnych w dwie ujednolicone kategorie: intensywne badania kontrolne vs. mniej intensywne badania kontrolne. Dla przykładu, mniej intensywny program badań kontrolnych w jednym z badań5, w innym mógłby zostać uznany za program intensywny3. W dwóch meta-anlizach, , ze względu na niedostatek prób losowych podczas przeprowadzania tych badań, autorzy zdecydowali się na włączenie prób nielosowych. W najnowszych badaniach Jeffrey' a i wsp.10 i Renehan i wsp.8 do analizy włączone zostały wszystkie spośród pięciu obecnie publikowanych losowych, kontrolowanych prób. Pomimo różnic metodologicznych w poszczególnych meta-analizach, wszystkie wykazały większa przeżywalność w grupie pacjentów, których poddano intensywnym badaniom kontrolnym.7-10

Znaczenie powyższych badań naukowych polega na ukazaniu niskiej, aczkolwiek znaczącej dla przeżywalności korzyści wynikającej z zastosowania badań kontrolnych po leczeniu raka jelita grubego. Kilka różnych czynników determinuje celowość zastosowania badań kontrolnych w pojedynczych przypadkach (np. wiek, współwystępowanie innych chorób, warunki logistyczne pacjenta, jakość życia i inne).

W mniejszym stopniu przebadano zależności wpływające na właściwy moment zakończenia badań kontrolnych. Pomimo tego, że są triale, które nawiązują do tematu kosztów badań kontrolnych, wyniki ekonomiczne nie zostały prześledzone w prospektywnej randomizowanej próbie. Garham i wsp.11 , przy wykorzystaniu danych Medicare z roku 1995 a dotyczących kosztów refundacji, przedstawili raport dotyczący kosztów leczenia nawrotu postresekcyjnego. Wykazali oni, że oznaczanie CEA było najtańszą opcja, kosztującą 5 695 $ w przeliczeniu na jeden nawrót nowotworu; koszt RTG klatki piersiowej to 10 078 $ , a koszt kolonoskopii to 45 810 $ na jeden nawrót nowotworu. Podobnie, Virgo i wsp.12, donoszą o potencjalnych różnicach w kosztach badań kontrolnych jako zmiennej funkcji nasilenia badań kontrolnych. Norum i Olsen13 przeprowadzili teoretyczna analizę wydajności kosztów w oparciu o preferowaną strategię badań kontrolnych rekomendowanych przez Norwegian Gastrointestinal Cancer Groups. Analiza ta wykazała, iż program ten był ekonomicznie uzasadniony przy uwzględnieniu szeregu obwarowań. Pozostaje jednak niejasne czy analizę tą można przełożyć na inne sytuacje ekonomiczne oraz inne strategie badań kontrolnych.

Istnieje niewielka ilość danych dotyczącą wpływu badań kontrolnych na związaną ze zdrowiem jakością życia pacjenta oraz związanego z tym tematem zagadnienia preferencji pacjenta przy wykonywanych badaniach kontrolnych. Sugerowano, że badania kontrolne mogą dostarczać otuchy lub prowokować lęk. Stiggelbout i wsp.14 próbowali zająć się ta kwestią. Wyróżnili oni grupę pacjentów o podobnym profilu psychologicznym i przeprowadzali wywiad z losowo wybranymi przedstawicielami tej grupy na tydzień przed planowanymi badaniami kontrolnymi, dwa tygodnie po wizycie oraz pomiędzy tymi dwoma wizytami. Wykorzystując ankiety (z podziałem na płcie) SF-20 nie wykazali oni różnic w jakości życia zależnych od kalendarza badań kontrolnych. Dowiedli oni także, że pacjenci wykazywali silną preferencję dla badań kontrolnych.14 Inne badanie opisane przez Klajdsen i wsp.15 oparte na prospektywnej, losowej próbie również nie wykazało znaczącej różnicy w jakości życia w odniesieniu do intensywności badań kontrolnych. Pacjenci, którym zlecono większa intensywność badań kontrolnych wykazywali zwiększoną wiarę w użyteczność tych badań.

Rekomendacja: Rutynowe wizyty w gabinecie powinny być częścią programu badań kontrolnych u pacjentów, którzy ukończyli leczenie z powodu raka jelita grubego (Poziom II, stopień A)

U wielu pacjentów z rakiem jelita grubego objawy są pierwszą oznaką nawrotu choroby. Nawet w dokładnie przeprowadzonych losowych trialach, od 16 do 66 procent pacjentów, prezentowało objawy w czasie nawrotu choroby.3,4 Brak określonych objawów prowadzi do opóźnień w ocenie co powoduje, iż w momencie rozpoznania u większości tych pacjentów wykrywa się nieresekcyjnego raka. Badania sugerują, iż pomimo częstotliwości z jaką identyfikuje się pacjentów prezentujących objawy, u mniejszości z nich stwierdza się resekcyjną postać choroby: w przybliżeniu od 1,7 do 7 procent u wszystkich pacjentów spośród poddanych badaniom kontrolnym wykryto guz resekcyjny na podstawie objawów.3,11,16 Jednakże, jeśli docenimy znaczenie rutynowych wizyt w gabinecie w celu identyfikacji tych pacjentów, staja się one najlepszym sposobem na rozpoznanie resekcyjności choroby.

Dane sugerują, iż rutynowe badania przedmiotowe u asymptomatycznych pacjentów rzadko zawierają informacje, które pomogłyby w identyfikacji choroby resekcyjnej.2,11,17 Niemniej jednak badania przedmiotowe mają w tych przypadkach jeszcze inne znaczenie. Wyniki kilku badań sugerują bowiem, iż u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano raka jelita grubego występuje zwiększona podatność na rozwinięcie kolejnego nowotworu.18,19

W związku z powyższym, podczas wizyty w gabinecie, lekarz może wykorzystać ten fakt do zagwarantowania właściwego skriningu najczęstszych wtórnych nowotworów złośliwych (piersi, prostaty, tarczycy).

Rekomendacja: Hemoglobina w surowicy, Hemoccult II i próby wątrobowe nie powinny być rutynowo wykonywane podczas badania kontrolnego. (Poziom II, Stopień A)

Nie wielka liczba badań poświęcona jest roli oznaczania hemoglobiny w surowicy podczas badań kontrolnych u pacjentów z rakiem jelita grubego. Graffner w wsp.20 opisują serię 190 pacjentów zbadanych prospektywnie. W obrębie tej grupy u 47 osób doszło do nawrotu, choroby jednak w żadnym z tych przypadków nie został on wykryty jedynie dzięki oznaczaniu hemoglobiny. Podobnie, Peethambaram i wsp.17 opisali grupę 316 pacjentów leczonych różnymi protokółami terapii adjuwantowej w North Central Cancer Treatment Group kliniki Mayo. U dziewięćdziesięciu ośmiu pacjentów wystąpił nawrót; tylko w jednym z tych przypadków poziom hemoglobiny był nieprawidłowy (co stanowi 1% nawrotów lub 0.3 % całej badanej grupy). Mimo, że ocena hemoglobiny była częścią strategii badań kontrolnych w trzech losowych triali,3-5 tylko w jednym z nich kalendarz wykonywania badań hemoglobiny różnił się między intensywnym a standardowym torem badania. W tym konkretnym eksperymencie, nie wykazano różnicy współczynnika przeżywalności w tych dwóch konkretnych strategiach badań kontrolnych.3

Możliwe znaczenie wykonywania prób wątrobowych (LFT - liver function tests) w badaniach kontrolnych było intensywnie analizowane. W niektórych badania usiłowano wykazać, przydatność oznaczania prób wątrobowych w badaniach kontrolnych; większość wyników wartości predykcyjnej pozytywnej było poniżej 10 procent.20 W zdecydowanej większości przypadków, oznaczanie gamma glutamylotranspeptydazy (GGT) wydaje się bardziej czułe niż oznaczanie fosfatazy zasadowej (AP).2,21,22 Jednakże, niezależnie od tego jaki enzym został wybrany, miał on nikłe znaczenie dla identyfikacji resekcyjności choroby; w kilku przypadkach, które bezpośrednio sprawdzały znaczenie oznaczania prób wątrobowych w badaniach kontrolnych wykazano, że znacznie poniżej 10 procent nawrotów zostało zidentyfikowane przy użyciu podwyższonego poziomów prób wątrobowych, przeciętnie wartość ta wynosiła < 1 procent.2,16,17,23 Jedyny losowy, kontrolowany trial, w którym do intensywnej strategii badań kontrolnych włączono próby wątrobowe ,a pominięto je w grupie porównawczej nie wykazał zwiększenia przeżywalności w grupie z intensywnym programem badań kontrolnych.2 W oparciu o obecnie dostępne dane , jedynie u 2 -3 pacjentów na 1000 poddanych badaniom kontrolnym wykrywa się potencjalnie resekcyjną chorobę przy użyciu podwyższonych wartości prób wątrobowych.

Znaczenie oznaczania krwi utajonej w stolcu jako części badań kontrolnych, było również przedmiotem badań u pacjentów z rakiem jelita grubego. Oznaczanie krwi utajonej w stolcu, łącznie z testem Hemoccult II było zwykle wykonywanie podczas wizyty w gabinecie.3-6,24,25 To badanie ma potencjalna możliwość identyfikowania zarówno zmian miejscowych - jeśli występuje komponenta śródścienna, jak i guzów metachronicznych. Szereg badań wykazało, że wykonywane badania będą potwierdzały w 10 - 30 procentach zarówno obecność wznowy jak i zmian metachronicznych 20,24,25 Nieprawidłowości w oznaczaniu hemoglobiny w stolcu występują rzadko jakkolwiek są wczesna oznaką wystąpienia wznowy. Oznaczanie hemoglobiny w stolcu pozwala na identyfikację 0 - 9 pacjentów na 1000 poddanych badaniom kontrolnym potencjalnie resekcyjnej choroby.2,17,20,25

Rekomendacja: Antygen karcynoembrionalny (CEA) powinien używany jako część badań kontrolnych w raku jelita grubego; użycie pozostałych markerów nowotworowych pozostają ciągle w fazie eksperymentalnej. (Poziom II, Stopień B)

Antygen karcynoembrionalny (CEA) jest używany w badaniach kontrolnych raka jelita grubego od ponad 30 lat. Istnieje o wiele więcej informacji dotyczących CEA niż jakiekolwiek innego testu wykorzystywanego w badaniach kontrolnych. Większość badań wykazała, że poziom CEA > 5ng/ ml charakteryzuje nawrót choroby z 70 - 80 procentową pozytywną wartością predykcyjną.20,26,27 Ponadto, CEA jest pierwszym wskaźnikiem nawrotu choroby. Większość wykowywanych badań sugeruje, że odchylenia w wartościach referencyjnych CEA jest pierwszym wskaźnikiem ujawniającym w 38 do 66 procentach nawrót choroby.2,4,11,20,26,27 CEA wyprzedza z identyfikacja inne testy nawet od 4 do 6 miesięcy.2,26,28,29 Obniżenie wartości progowej testu doprowadziło do zwiększenia czułości, kosztem swoistości.27,30,31 W kilku artykułach dowodzono, że czułość oznaczeń CEA będzie różni się w zależności od umiejscowieniem nawrotu choroby.20,26,27 Moertel i wsp.27 , na przykład, mówią o 78 procentowej czułości oznaczeń CEA w przypadku meta do wątroby, ale tylko o 42 i 45 procentowej wrażliwości odpowiednio dla meta w płucach i lokalnych wznów.

Nie wyznaczono optymalnego kalendarza oznaczeń CEA. Pojedyncze badanie jednoośrodkowe sugeruje zwiększenie przeżyć bez nawrotów z 10 do 33 procent w przypadku gdy CEA było mierzone w 1 do 2 miesięcznych odstępach czasowych, w porównaniu do dłuższych interwałów czasowych pomiędzy badaniami.32

Wyniki te nie zostały potwierdzone przez inne badania, ani też żaden z eksperymentów nie wykazał zwiększonego odsetka przeżyć w odniesieniu do oznaczania CEA z jakąkolwiek częstotliwością. Jedno losowe, kontrolowane badanie włączyło oznaczanie CEA do intensywnego toru badań kontrolnych w odróżnieniu od standardowego toru tychże badań, które odbywały się bez oznaczania CEA. Badanie to nie potwierdziło jednak wzrostu przeżywalności dla grupy pacjentów poddanych intensywnemu torowi badania.2 Należy jednak nadmienić, iż trzy meta-analizy sugerują, że intensywne badania kontrolne definiowane przez częstotliwość wizyt kontrolnych i ocenę CEA prowadza do znaczącego wzrostu współczynnika przeżyć.7-9

Pomimo, że żadne badanie dotychczas nie wykazało wzrostu przeżyć przypisywanej CEA, to jednak analiza poszczególnych badań naukowych czerpiących dane z rejestrów wieloośrodkowych prób terapii adjuwantowej w raku okrężnicy, sugeruje, że przynajmniej u 3 do 5 na 100 pacjentów poddanych badaniom kontrolnym resekcyjna wznowa choroby wykrywana jest przy użyciu podwyższonego stężenia CEA.11,16,27 Dane te wskazują na niedoszacowanie prawdopodobnych zysków z ich wykonania, ponieważ w każdej z tych badań oznaczanie CEA zastosowano jedynie u 62 do 84 procent pacjentów. 11,16,27

Jak na razie, została przeprowadzona znikoma liczba porównań odmiennych algorytmów oceny wzrostu stężenia CEA . Niezależnie od tego jak często oznaczamy poziom CEA, lub też jak często uzyskujemy wyniki powyżej progu odcięcia uzyskując wyniki powyżej zakresu normy, opinie ekspertów wskazują na, powtórne oznaczenie stężenia CEA zanim podejmiemy bardziej intensywne kroki w postaci szeregu badań dodatkowych w związku z 7 do 16 procentową ilością wyników fałszywie pozytywnych.26,27

Poza CEA, ocenia się obecnie cały szereg innych markerów nowotworowych. Pomimo, że wiele z nich okazało się istotnymi dla prognozowania, to jednak żaden nie był wystarczająco obszernie zbadany w kontekście badań nad wzowami by można było go rekomendować.33,34 Dlatego właśnie użycie pozostałych markerów nowotworowych pozostają ciągle w fazie eksperymentalnej

Rekomendacja: Nie ma wystarczających ilości danych aby optować za lub przeciw włączaniu RTG klatki piersiowej do rutynowych badań kontrolnych w raku jelita grubego. (Poziom II, stopień C)

Rola radiografii klatki piersiowej (CXR) w ocenie pacjentów po leczeniu na raka jelita grubego tylko w skromnym stopniu została poddana badaniom naukowym. Trzy recenzje obszernych badań w przebiegu prób terapii adjuwantowej okrężnicy sugerują, iż wykonywanie RTG klatki piersiowej prowadziło do wykrycia resekcyjnej choroby u 0,9 do 1,9 procenta pacjentów poddanych badaniom kontrolnym.11,16,17 Należy tutaj podkreślić, że próby te obejmują jedynie pacjentów z rakiem okrężnicy. Podobne badania oceniające role RTG klatki piersiowej u pacjentów z rakiem odbytnicy prawdopodobnie wykazałyby wyższy odsetek potwierdzających wznowę, z uwagi na wyższe prawdopodobieństwo przerzutów do płuc w populacji pacjentów z rakiem odbytnicy. Trzy, prospektywne losowe triale obejmujące zarówno pacjentów z rakiem okrężnicy jak i odbytnicy sugerują, że dzięki wykorzystaniu RTG klatki piersiowej resekcyjną chorobę udaje się wykryć u 1,8 do 12 procent pacjentów.2,4,5 Pomimo, że nie ma badań, które porównywałyby różnice w przeżywalności w oparciu o wykorzystanie RTG klaki piersiowej w diagnostyce, wydaje się, że jego włączenie do badań kontrolnych może nieść wymierne korzyści. Jednak, aby dokładnie określić role RTG klatki piersiowej w badaniach kontrolnych w raku jelita grubego, należy przeprowadzić dalsze badani naukowe.

Rekomendacja: Rutynowe wykorzystanie metod obrazowania wątroby w badaniach kontrolnych przy raku jelita grubego nie jest zalecane. (Poziom II, Stopień B)

Została przeprowadzona niewielka liczba badań oceniających role rutynowych metod obrazowania wątroby w badaniach kontrolnych u pacjentów z rakiem jelita grubego. Ostatnie prospektywne badanie przeprowadzone przez Howell i wsp.35 wykazało, iż coroczna tomografia komputerowa ujawniła 21 z 24 asymptomatycznych przerzutów do wątroby. Niestety, strategia ta doprowadziła do resekcji jedynie u 2 spośród 157 (1,3 procenta) pacjentów u których wykonywano tego typu badania kontrolne. Opublikowano dwa randomizowanej triale podczas których wykonywano tomografię komputerową jamy brzusznej lub tomografię komputerową i ultrasonografię jamy brzusznej. Makela i współpracownicy4 donoszą, że 6 z 22 (27 procent) przerzutów w grupie, którą objęto intensywnymi badaniami kontrolnymi zostało wykrytych dzięki zastosowaniu tomografii komputerowej lub ultrasonografii jamy brzusznej. Schoemaker i współpracownicy5, wskazują, iż rutynowe badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej prowadzi to znaczącego wzrostu w wykrywaniu asymptomatycznych nawrotów (60 procent została zidentyfikowana tą techniką, w porównaniu do 0 w przypadku standardowego toru badań kontrolnych). Pomimo decydującej różnicy w stopniu wykrywalności asymptomatycznych przerzutów do wątroby przez tomografię komputerową, nie wykazano różnicy we współczynniku resekcji wątroby pomiędzy grupą poddaną rutynowej tomografii komputerowej, a tą w której nie zastosowano tego testu. U 3 z 167 pacjentów (1,8 procent), tomografia komputerowa jamy brzusznej doprowadziła rozpoznania i do resekcji asymptomatycznych meta z wątroby, podczas gdy w grupie poddanej standardowemu torowi badań kontrolnych 4 pacjentów z objawami również przeszło resekcję wątroby. Wskazuje to, że wybrane testy skriningowe wykorzystywane w standardowym torze badań kontrolnych ( należy do nich oznaczanie CEA i prób wątrobowych)5, dostarczają tych samych informacji w stosunku do identyfikacji resekcyjnych wznów w wątrobie co rutynowa tomografia komputerowa jamy brzusznej. Z uwagi na koszty tomografii komputerowej i prawdopodobne pokrywanie się jej efektów z wynikami CEA, tomografia komputerowa nie powinno być rutynowo włączana do badań kontrolnych.

Obecnie, nie ma dostępnych danych, których głównym tematem byłaby rola przeciwciał monoklonalnych albo pozytronowej emisyjnej tomografii jako testów pierwszego rzutu w badaniach kontrolnych u pacjentów z rakiem jelita grubego. Oba te badania był intensywnie analizowane w odniesieniu do roli jaka odgrywają jako badani kontrolne innych oznaczeń (zazwyczaj wzrostu CEA) 36-39 Żadne z tych badań nie było jednak oceniane jako test pierwszego rzutu dla pacjentów poddawanych rutynowym badaniom kontrolnym.

Rekomendacja: Okresowa ocena zespolenia jest zalecana u pacjentów którzy przebyli zarówno resekcję/zespolenie jak i miejscowe wycięcie raka odbytnicy. (Poziom II, Stopień B)

Współczynnik nawrotów w zespoleniu po leczeniu po raka okrężnicy jest zbyt niski by uznać za uzasadnione rutynowe badania endoskopowe.40 Są jednak autorzy, oraz grupy panelowe, którzy sugerują, ze monitoring może odgrywać rolę przy raku odbytnicy, z uwagi na wysoki współczynnik lokalnych nawrotów związanych z guzami w tej lokalizacji, zwłaszcza u pacjentów z II lub III stopniem wg AJCC jeśli nie zastosowano radio- chemioterapii.41,42 Istnieją dwa prospektywne, losowe triale, które badały znaczenie wizualizacji zespolenia przedniej niskiej resekcji odbytnicy. Ohlsson i współpracownicy2 uwidocznili zespolenia u tych pacjentów w 9, 21 i 42 miesiącu po zabiegu. Dodatkowo, u pacjentów tych wykonywano pełną kolonoskopię w 3, 15, 30 i 60 miesiącu. Taka kombinacja ujawniła jedna wznowę w zespoleniu u 53 pacjentów, z których u 19 rozpoznano wcześniej raka odbytnicy.2 Makela i wsp.4 wykonywali giętka sigmoidoskopię przy każdej wizycie w gabinecie, u pacjenta z rozpoznanym wcześniej rakiem odbytnicy lub esicy, poza wykonywana corocznie kolonoskopią. Za pomącą tych dwóch połączonych procedur wykryli oni 1 przypadek wznowy miejscowej w grupie 52 pacjentów (33 cierpiało na raka odbytnicy lub esicy).4 Badania te nie wykazały jednak zwiększonej bezwzględnej liczby rozpoznań lub zwiększonego procentu resekcyjnych wznów w zespoleniach wykrytych dzięki zwiększonemu monitoringowi. Jednakże, cytowane badania są zbyt małe aby formułować definitywne wnioski o korzyściach płynących z nadzoru endoskopowego.

Ponieważ zdecydowana większość wznów miejscowych pojawia się jako wynik braku czystości onkologicznej marginesów obwodowych podczas resekcji ogniska pierwotnego, a nawrót choroby z reguły rozpoczyna się poza światłem przewodu pokarmowego, powodując ograniczone wykorzystanie rutynowych badań intraluminalnych. Ultrasonografia transrektalna (EUS), dzięki której można zobrazować przyległe tkanki w miednicy mniejszej, może mieć większe znaczenie w diagnostyce aniżeli tradycyjna ocena endoskopowa. Znaczenie ultrasonografii transrektalnej w badaniach kontrolnych u pacjentów z zespoleniem jelito grube / odbyt jest obecnie sprawdzane w kilku ośrodkach.43-45 Badania z użyciem ultrasonografii transrektalnej oceniane całościowo stwierdzają, że posiada ona wartość predykcyjną pozytywną w granicach 42 do 100 procent, a wartość predykcyjną negatywna w zakresie 90 do 99 procent. 43-45 Jedno z badań wskazuje, iż ultrasonografia transrektalna wykrywa nawrót guza we wcześniejszych fazach aniżeli konwencjonalne obrazowanie dając większy procent rozpoznań resekcyjnych wznów i zwiększony współczynnik przeżywalności w porównaniu z liczbą wznów miejscowych wykrywanych przy użyciu metod konwencjonalnych.43 Wyniki te należy jeszcze potwierdzić przez szersze wieloośrodkowe próby kliniczne.

Rekomendacja: Dane dotyczące właściwego zaplanowania kalendarza wizyt kontrolnych, oznaczeń CEA oraz wykonywania RTG klatki piersiowej są niewystarczające aby zalecić jeden konkretny schemat badania kontrolnego, aczkolwiek wizyty i ocena CEA powinny być przeprowadzane minimum 3 razy w roku przez pierwsze 2 lata badań kontrolnych po operacji. (Poziom II, Stopień A)

Dokładnie opisano i udokumentowano przebieg choroby nowotworowej jelita grubego wraz z powstawaniem wznów miejscowych i przerzutów odległych. Zdecydowana większość przerzutów lub wznów raka jelita grubego powstaje w ciągu pierwszych dwóch lat wykonywania badań kontrolnych. Większość strategii monitoringu ww. schorzeń stara się wykorzystać ten fakt poprzez planowanie intensywnych badań kontrolnych w okresie największego ryzyka. Strategia ta może jednak okazać się błędna ponieważ, wyniki kilku badań sugerują niższe wskaźniki resekcyjności i przeżywalności u pacjentów, których chorobę wykryto podczas pierwszego roku od operacji. 16,17

Dwa badania ukierunkowane były bezpośrednio na analizę częstotliwości badań kontrolnych. Tornqvist i wsp.46 przedstawili wyniki dwóch prospektywnie prowadzonych grup pacjentów. Jedna z nich była kontrolowana co rocznie, a druga z większa częstotliwością. W obu grupach używano tych samych testów. Nie wykazali oni żądanej różnicy we współczynniku wykrywalności, ani też wpływu na ostateczny wynik leczenia w zależności od częstotliwości badań.46 Drugie, bardziej aktualne, badanie zostało opisane przez Klajdsena i współpracowników.3 W prospektywnym, randomizowanym trialu pacjenci byli losowo przydzielani do dwóch grup: w pierwszej badania kontrolne przeprowadzano w 6 miesięcznych odstępach czasu przez 3 lata, a następnie 12 miesięcznych odstępach przez 5 lat a w drugiej badania kontrolne wykonywano co 5 lat. Przeprowadzano identyczne schematy podczas jednostkowych badań niezależnie od kalendarza wizyt kontrolnych. Nie znaleziono różnic w przeżywalności pomiędzy tymi dwoma grupami.3 Należy nadmienić, iż badanie to nie obejmowało oceny CEA. Kalendarium badań kontrolnych oceniano także pośrednio w kontekście mata-analizy. Rosen i współpracownicy7 wykazali, że jeśli pacjenci stawiali się na wizyty, podczas których zbierano wywiad, wykonywano badanie przedmiotowe i ocenę CEA, przynajmniej trzy razy w roku przez dwa lata, współczynnik przeżywalności wśród tych pacjentów był znaczenie wyższy niż w przypadku pacjentów, u których badani kontrolne były rzadsze, lub gdy obejmowały inne testy.7

Jeśli chodzi o kalendarium badań kontrolnych, zdecydowana większość opisywanych badań wykorzystywała podobną strategie z testami wykonywanymi co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata, następnie co 6 miesięcy w roku 3 i 4, oraz raz w roku w okresie późniejszym.4,6 Model ten jest też najczęściej używanym w praktyce na terenie USA.47,48 Z uwagi na brak bezpośredniego porównania takiego właśnie podejścia do badań kontrolnych z jakimkolwiek innym, nie ma wystarczającej ilości danych, które pozwoliłyby odpowiedzieć na pytanie czy preferowany model jest optymalny pod względem rozłożenia czasowego wizyt i przeprowadzanych w ich czasie testów.

Rekomendacja: Całkowita kolonoskopia powinna być przeprowadzona u wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do operacji z powodu raka jelita grubego. Pooperacyjna kolonoskopia powinna być przeprowadzana w 3 letnich odstępach czasu. (Poziom III, stopień A)

Niektóre badania wskazują zalety preferowanej przedoperacyjnej kolonoskopii w stosunku do badania pooperacyjnego.41,49,50 Jednakże, jeśli nie wykona się go przedoperacyjnie lub śródoperacyjnie w wyniku zwężenia jelita, perforacji lub innych czynników, uniemożliwiających kompletną ocenę jelita grubego, całkowita wizualizacja powinna być wykonana nie później niż 6 miesięcy po zabiegu.

Głównym celem kolonoskopii w badaniach kontrolnych w raku jelita grubego jest wykrycie raków metachronicznych oraz polipów. Są to trudne zadania z uwagi na fakt, iż zarówno raki metachroniczne jak i polipy mogą rozwijać się przez długi okres czasu. Goldberg i wsp.16 opisują trial przeprowadzony na dużej ilości pacjentów zebranych i poddanych badaniom kontrolnym w kontekście Intergroup 0035 (prospektywny, randomizowanym trial dotyczący terapii adjuwantowej w raku okrężnicy). Nadzór endoskopowy przeprowadzono za pomocą prokrotoskopii / wlewu kontrastowego jelita grubego (siarczan baru) lub kolonoskopii w tygodniu 24, 48, a następnie badania wykonywano corocznie. Mediana badania kontrolnego z siedmiu lat; u 24 pacjentów (1,9 procenta) rozwinął się rak jelita grubego. Rutynowe badanie jelita grubego pozwoliło na identyfikacje 9 spośród wspomnianych 24 pacjentów. Wykorzystując retrospektywną ocenę badanych pacjentów, Cali i współpracownicy51 ocenili ryzyko rozwinięcia raka metachronicznego na 0,35 procent na rok wykonywania badan kontrolnych. Polip metachroniczny może rozwijać się znacznie częściej i gwałtowniej; Chen i Stuart52 ocenili współczynnik rozwoju metachronicznego gruczolaka na >50 procent w okresie 5 lat po zabiegu.

W trzech, prospektywnych, randomizowanych trialach regularną kolonoskopię włączono do intensywnego programu badań kontrolnych.2,4,5 Ohlsson i wsp.2 wykonywali 4 kolonoskopie w okresie 5 lat (w 3, 15, 30 i 60 miesiącu) u pacjentów włączonych do intensywnego toru w powyższym badaniu. W medianie czasu badań kontrolnych wynoszącej 6,8 lat, żaden z pacjentów poddanych intensywnemu programowi badan nie rozwinął rak metachronicznego. Makela i współpracownicy4 donoszą, że po pięciu latach, spośród 52 pacjentów, u których wykonano coroczna kolonoskopię, jeden (1,9 procent) rozwinął raka metachronicznego, a 9 tj. 17 procent, rozwinęło polipy gruczulakowate. Shoemaker i wspópracwnicy5 donoszą wykrycie 3 metachronicznych raków pośród 167 pacjentów (1,8 procenta) obserwowanych dłużej niż 5 lat z wykonaną corocznie kolonskopią, Tylko jeden z obserwowanych pacjentów nie rozwinął żadnych objawów. Badacze ci donoszą także o wykryciu i usunięciu znacznej liczby gruczolakowatych polipów w tej samej grupie pacjentów. Nie podano liczby przypadków, u których rozwinęły się polipy.5 Przeprowadzane badanie wskazują na ograniczony zysk z kolonoskopii przez pierwsze 5 do 7 lat po leczeniu chirurgicznym w odniesieniu do rozpoznawania raka metachronicznego. Pomimo, że badania te wskazują na ograniczony zysk w wykonywaniu kolonoskopii, każde z nich zajmuje się ryzykiem tylko podczas okresu badania. Jest wysoce prawdopodobne, ze ryzyko rozwinięcia raka metachronicznego kumuluje się i może wystąpić przez całe życie pacjenta. Kolonoskopia wykonywana rzadziej, ale przez dłuższy okres czasu może okazać się bardziej korzystna.

Korzyści z usuwania polipów gruczulakowatych badano w kontekście wykrywania średniego ryzyka w ich rozwoju w populacji. Rekomendowany okres pomiędzy poszczególnymi badaniami kolonoskopowymi w skriningu wynosi obecnie 10 lat.53 Pacjenci leczeni wcześniej z powodu raka jelita grubego, wydaja się mieć większe ryzyko rozwoju polipów metachronicznych oraz raka. i Dlatego wydają się reprezentować populację odnoszącą większy zysk z kolonoskopii niż populacja skriningowana w kierunku raka jelita grubego. Z powodu zwiększonego odsetka nowotworzonych polipów w populacji po leczeniu, zwiększona częstotliwość wykonywania kolonoskopii wydaje się być wskazana. National Polyp Study wykazało, że trzyletni okres pomiędzy kolonskopiami jest równie wydajny jak kolonoskopia w pierwszym i trzecim roku po wycięciu polipa. Ekstrapolacja danych w podgrupach pacjentów, u których przeprowadzono badania kontrolne usprawiedliwia wykonywanie kolonoskopii minimum w trzyletnich odstępach czasowych.

Znaczenie wcześnie wykonanej kolonoskopii jako badania kontrolnego po leczeniu chirurgicznym w odniesieniu do kolonoskopii odłożonej do 3 lat po zabiegu nie została zdefiniowana. Określenie początku i najbardziej właściwych przedziałów czasowych pomiędzy poszczególnymi kolonoskopiami w populacji pacjentów poddawanych badaniom kontrolnym z powodu raka jelita grubego pozostaje ważnym pytaniem dla kolejnych badań. Chociaż kontrowersyjne, wykonywane badania kontrolne u pacjentów z całkowicie usuniętym rakiem jelita grubego są uzasadnione z powodu małego, ale znaczącego wzrostu współczynnika przeżywalności zidentyfikowanego w meta-analizach i losowo kontrolowanych trialach. Mimo wszystko istnieją znaczące niedostatki w naszej wiedzy, np. wpływ badan kontrolnych na koszt, jakość życia i satysfakcje pacjenta. Inne rodzące się pytania, na które nadal nie znamy odpowiedzi dotyczą użycia właściwych testów, ich właściwego timingu, biorącego pod uwagę długość życia pacjenta oraz współwystępowanie innych schorzeń. Jako, że mamy wiele doskonałych możliwości diagnostyki i leczenia wznów oraz przerzutów odległych, wspomniane pytania stają się coraz bardziej aktualne. Dobrze zorganizowane, wdrożone, prospektywne, losowe badania kliniczne są niezbędne aby uzupełnić naszą wiedzę w tej dziedzinie.

Tłumaczenie: lek. med. Waldemar Szabłoński

Konsultacja merytoryczna: prof. dr hab. med. Michał Drews

Klinika Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej

Akademii Medycznej w Poznaniu

PIŚMIENNICTWO:
  1. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002;52:23-47.
  2. Ohlsson B, Breland U, Ekberg H, Graffner H, Tranberg KG. Follow-up after curative surgery for colorectal carcinoma. Randomized comparison with no follow-up. Dis Colon Rectum 1995;38:619-26.
  3. Kjeldsen BJ, Kronborg O, Fenger C, Jorgensen OD. A prospective randomized study of follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Br J Surg 1997;84: 666-9.
  4. Makela JT, Laitinen SO, Kairaluoma MI. Five-year follow- up after radical surgery for colorectal cancer. Results of a prospective randomized trial. Arch Surg 1995; 130:1062-7.
  5. Schoemaker D, Black R, Giles L, Toouli J. Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterology 1998;114:7-14.
  6. Pietra N, Sarli L, Costi R, Ouchemi C, Grattarola M, Peracchia A. Role of follow-up in management of local recurrences of colorectal cancer: a prospective, randomized study. Dis Colon Rectum 1998;41:1127-33.
  7. Rosen M, Chan L, Beart RW, Vukasin P, Anthone G. Follow-up of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis Colon Rectum 1998;41:1116-26.
  8. Renehan AG, Egger M, Saunders MP, O'Dwyer ST. Impact on survival of intensive follow-up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2002;324:813-6.
  9. Bruinvels DJ, Stiggelbout AM, Kievit J, van Houwelingen HC, Habbema JD, van de Velde CJ. Follow-up of patients with colorectal cancer. A meta-analysis. Ann Surg 1994;219:174-82.
  10. Jeffery GM, Hickey BE, Hider P. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database System Review, 2002:CD002200.
  11. Graham RA, Wang S, Catalano PJ, Haller DG. Postsurgical surveillance of colon cancer: preliminary cost analysis of physician examination, carcinoembryonic antigen testing, chest x-ray, and colonoscopy. Ann Surg 1998;228:59-63.
  12. Virgo KS, Vernava AM, Longo WE, McKirgan LW, Johnson FE. Cost of patient follow-up after potentially curative colorectal cancer treatment. JAMA 1995;273:1837-41.
  13. Norum J, Olsen JA. A cost-effectiveness approach to the Norwegian follow-up programme in colorectal cancer. Ann Oncol 1997;8:1081-7.
  14. Stiggelbout AM, de Haes JC, Vree R, et al. Follow-up of colorectal cancer patients: quality of life and attitudes towards follow-up. Br J Cancer 1997;75:914-20.
  15. Kjeldsen BJ, Thorsen H, Whalley D, Kronborg O. Influence of follow-up on health-related quality of life after radical surgery for colorectal cancer. Scand J Gastroenterol 1999;34:509-15.
  16. Goldberg RM, Fleming TR, Tangen CM, et al. Surgery for recurrent colon cancer: strategies for identifying resectable recurrence and success rates after resection. Eastern Cooperative Oncology Group, the North Central Cancer Treatment Group, and the Southwest Oncology Group. Ann Intern Med 1998;129:27-35.
  17. Peethambaram P, Weiss M, Loprinzi CL, et al. An evaluation of postoperative follow-up tests in colon cancer patients treated for cure. Oncology 1997;54:287-92.
  18. Hemminki K, Li X, Dong C. Second primary cancers after sporadic and familial colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:793-8.
  19. McCredie M, Macfarlane GJ, Bell J, Coates M. Second primary cancers after cancers of the colon and rectum in New South Wales, Australia, 1972-1991. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:155-60.
  20. Graffner H, Hultberg B, Johansson B, Moller T, Petersson BG. Detection of recurrent cancer of the colon and rectum. J Surg Oncol 1985;28:156-9.
  21. Cooper EH, Turner R, Steele L, Mackay AM. The contribution of serum enzymes and carcinoembryonic antigen to the early diagnosis of metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 1975;31:111-7.
  22. Ohlsson B, Tranberg KG, Lundsted C, Ekberg H, Hederstrom E. Detection of hepatic metastases in colorectal cancer: a prospective study of laboratory and imaging methods. Eur J Surg 1993;159:275-81.
  23. Rocklin MS, Senagore AJ, Talbott TM. Role of carcinoembryonic antigen and liver function tests in the detection of recurrent colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1991;34:794-7.
  24. Ahlquist DA, Wieand HS, Moertel CG, et al. Accuracy of fecal occult blood screening for colorectal neoplasia: a prospective study using Hemoccult and HemoQuant tests. JAMA 1993;269:1262-7.
  25. Jahn H, Joergensen OD, Kronborg O, Fenger C. Can Hemoccult-II replace colonoscopy in surveillance after radical surgery for colorectal cancer and after polypectomy? Dis Colon Rectum 1992;35:253-6.
  26. McCall JL, Black RB, Rich CA, et al. The value of serum carcinoembryonic antigen in predicting recurrent disease following curative resection of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1994;37:875-81.
  27. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Tangen CM. An evaluation of the carcinoembryonic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. JAMA 1993;270:943-7.
  28. Northover JM. Carcinoembryonic antigen and recurrent colorectal cancer. Br J Surg 1985;72:S44-6.
  29. Kronborg O. Optimal follow-up in colorectal cancer patients: what tests and how often? Semin Surg Oncol 1994;10:217-24.
  30. Denstman F, Rosen L, Khubchandani IT, Sheets JA, Stasik JJ, Riether RD. Comparing predictive decision rules in postoperative CEA monitoring. Cancer 1986;58:2089-95.
  31. Wanebo HJ, Lianeras M, Martin T, Kaiser D. Prospective monitoring trial for carcinoma of the colon and rectum after surgical resection. Surg Gynecol Obstet 1989;169: 479-87.
  32. Minton J, Hoehn J, Gerber D. Results of a 400-patient carcinoembryonic antigen second-look colorectal cancer study. Cancer 1985;55:1284-90.
  33. Anonymous. Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14:2843-77.
  34. Bast RC, Ravdin P, Hayes DF, et al. Update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001;19:1865-78.
  35. Howell JD, Wotherspoon H, Leen E, Cooke TC, McArdle CS. Evaluation of a follow-up program after curative resection for colorectal cancer. Br J Cancer 1999;79:308-10.
  36. Stomper PC, D'Souza DJ, Bakshi SP, Rodriguez-Bigas M, Burke PA, Petrelli NJ. Detection of pelvic recurrence of colorectal carcinoma: prospective, blinded comparison of Tc-99m-IMMU-4 monoclonal antibody scanning and CT. Radiology 1995;197:688-92.
  37. Lacic M, Bokulic T, Lukac J, Baum RP, Kusic Z. Immunoscintigraphy with 99Tcm-labelled monoclonal anti- CEA BW 431/26 antibodies in patients with suspected recurrent and metastatic colorectal carcinoma: two-year follow-up. Nucl Med Commun 1999;20:859-65.
  38. Doerr RJ, Herrera L, Abdel-Nabi H. In-111 CYT-103 monoclonal antibody imaging in patients with suspected recurrent colorectal carcinoma. Cancer 1993;71:4241-7.
  39. Huebner RH, Park KC, Shepherd JE, et al. A metaanalysis of the literature for whole-body FDG PET detection of recurrent colorectal cancer. J Nucl Med 2000; 41:1177-89.
  40. Anthony T, Fleming JB, Bieligk SC, et al. Postoperative colorectal cancer surveillance. J Am Coll Surg 2000;190: 737-49.
  41. Desch CE, Benson AB, Smith TJ, et al. Recommended colorectal cancer surveillance guidelines by the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 1999;17: 1312-21.
  42. Fleischer DE, Goldberg SB, Browning TH, et al. Detection and surveillance of colorectal cancer. JAMA 1989; 261:580-5.
  43. Lohnert M, Doniec JM, Kovacs G, Schroder J, Dohrmann P. New method of radiotherapy for anal cancer with three-dimensional tumor reconstruction based on endoanal ultrasound and ultrasound-guided afterloading therapy. Dis Colon Rectum 1998;41:169-76.
  44. Mascagni D, Corbellini L, Urciuoli P, Di Matteo G. Endoluminal ultrasound for early detection of local recurrence of rectal cancer. Br J Surg 1989;76:1176-80.
  45. Waizer A, Powsner E, Russo I, et al. Prospective comparative study of magnetic resonance imaging versus transrectal ultrasound for preoperative staging and follow- up of rectal cancer: preliminary report. Dis Colon Rectum 1991;34:1068-72.
  46. Tornqvist A, Ekelund G, Leandooer L. The value of intensive follow-up after curative resection for colorectal carcinoma. Br J Surg 1982;69:725-8.
  47. Vernava AM, Longo WE, Virgo KS, Coplin MA, Wade TP, Johnson FE. Current follow-up strategies after resection of colon cancer: results of a survey of the members of The American Society of Colon and Rectal Surgeons. Dis Colon Rectum 1994;37:573-83.
  48. Virgo KS, Wade TP, Longo WE, Coplin MA, Vernava AM, Johnson FE. Surveillance after curative colon cancer nresection: practice patterns of surgical subspecialists. Ann Surg Oncol 1995;2:472-82.
  49. Tate JJ, Rawlinson J, Royle CT, et al. Pre-operative or post-operative colonoscopy examination for synchronous lesions in colorectal cancer. Br J Surg 1988;75: 1016-8.
  50. Sugrue M, Black RB, Watts J, Toouli J. Peri-operative colonoscopy detects synchronous tumors in patients with colorectal cancer. ANZ J Surg 1991;61:25-8.
  51. Cali RL, Pitsch RM, Thorson A, et al. Cumulative incidence of metachronous colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1993;36:388-93.
  52. Chen F, Stuart M. Colonoscopic follow-up of colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum 1994;37:568-72.
  53. Simmang CL, Senatore P, Lowry A, et al. Practice parameters for detection of colorectal neoplasms. The Standards Committee, The American Society of Colon and Rectal Surgeons. Dis Colon Rectum 1999;42:1123-9.
  54. Winawer SJ. Appropriate intervals for surveillance. Gastrointest Endosc 1999;49:S63-6.
Nasi Partnerzy

ABK Medica Proktis-M Proctolact-M ABK Grupa Nowa Medycyna Borgis
2017 ABK Grupa. Projekt i wykonanie www.abkgrupa.pl. Wszelkie prawa zastrzeżone.